lncRNA m6A研究的重要意义-康成生物丨数谱生物

lncRNA m6A研究的重要意义

m6A 是 mRNA 表观转录组学中最主要的修饰之一。与之类似，在lncRNA和circRNA表观转录组中， m6A 也是丰度高、分布广，并且功能重要的转录后修饰 (图 1) [1, 2]。

图 1. (A) 含有 m6A、 m5C 或修饰的lncRNA 转录本数量。 (B) lncRNA m6A 修饰特征及 m6A motif。

“m6A 转换器”

lncRNAs 的m6A 修饰可以发挥 “m6A 转换器”功能，m6A 修饰减弱了颈环结构中的序列互补配对，开放poly-U5 区域与hnRNP-C 结合(图 2)[3,4]。 m6A转换器机制是 YTH-domain家族以外识别蛋白的通用机制，比如 hnRNPs 识别蛋白不是直接结合m6A 修饰位点，而是与临近5个连续的U序列（poly-U）结合。目前，已发现的m6A 转换器有39,000种。对 lncRNA-Malat1而言， m6A 转换器影响RNA 剪切及丰度，从而调控细胞周期及肺癌的进展。

图 2. m6A 修饰减弱了颈环结构中的序列互补配对，开放poly-U5 区域与hnRNP-C 结合。因此，m6A 可以调控识别蛋白hnRNP-C 的结合状态 [3,4]。

m6A 调控lncRNAs 的功能发挥

LncRNA m6A 修饰结合识别蛋白，比如YTH蛋白，可以直接影响 lncRNA 分子功能。例如， lncRNA XIST 被 METTL3、WTAP、 RBM15/15B 甲基化酶添加上m6A修饰后，识别蛋白YTH-DC1通过招募染色质沉默复合物，使X染色体凝缩并失活。

图 3. lncRNA XIST 上的m6A 修饰被YTH-DC1识别，后者招募染色质沉默复合物导致 X染色体失活[5]。

很多细胞质中的lncRNAs 可以充当竞争性内源RNAs（ceRNAs），竞争性吸附miRNA，抑制miRNA对下游靶基因的沉默[6]。对linc1281研究发现，m6A修饰的存在对于 microRNA let-7 与其m6A位点的有效结合是必须的(图 4)。含有m6A修饰的 linc1281，通过结合miRNA let-7，保护了原被let-7靶向沉默的mRNA LIN28，上调的mRNA LIN28会进一步促进细胞分化 [7]。

图 4. m6A修饰水平高时，lncRNA linc1218 的m6A修饰促进 let-7 microRNA的结合，抑制 let-7 对 LIN28 mRNA的沉默。上调的 LIN28 促进细胞分化。 m6A修饰水平低时，细胞分化被抑制 [7]。

m6A 可以作为RNA 降解的表观标志

与mRNA类似，m6A修饰可作为 lncRNAs降解或者快速转化的标志。比如，在对树突状细胞的研究中发现， lncRNA Dpf-3的两个m6A 修饰位点可以导致它的降解及表达的下调 (图 5) [8]，进而解除lncRNA Dpf-3对HIF-1的抑制，最终导致树突状细胞转移至淋巴结，产生免疫应答。而当趋化因子 CCL19/21 激活下游受体 CCR7 ， lnc-Dpf3甲基化水平下调，树突状细胞的免疫应答终止。

图5. lncRNA-Dpf3的m6A 修饰导致转录本降解 [8]。 lnc-Dpf3对 HIF-1的抑制解除，树突状细胞发生淋巴结转移，产生免疫应答。细胞受到趋化因子 CCL19/21刺激时， lnc-Dpf3 甲基化水平降低转录本稳定性提升，影响 HIF-1，终止树突状细胞的免疫反应。

参考文献

[1] Jacob R, et al. (2017) Int J Mol Sci [PMID: 29125541]
[2] Shafik A, et al. (2016) Biochim Biophys Acta [PMID: 26541084]
[3] Liu N. et al. (2015) Nature [PMID: 25719671]
[4] Liu N. et al. (2013) RNA [PMID: 24141618]
[5] Patil D.P. et al. (2016) Nature [PMID: 27602518]
[6] Tay Y, et al. (2014) Nature [PMID: 24429633]
[7] Yang D, et al. (2018) Nucleic Acids Res。 [PMID: 29529255]
[8] Liu J, et al. (2019) Immunity [PMID: 30824325]

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